A cura di: Nicola Modugno e Fabrizio Stocchi

Clinica e Diagnosi sulla Malattia di Parkinson

In questo articolo sono descritte le caratteristiche principali di esordio della Malattia di Parkinson che consentono la diagnosi che, come noto, è essenzialmente di natura clinica.

Sono stati elencati i possibili sintomi di esordio della malattia e le caratteristiche cliniche necessarie per la diagnosi secondo i criteri internazionali elaborati nel 2013 dalla EFNS e nel 2015 dalla MDS. Vengono inoltre passati in rassegna i criteri di esclusione della Malattia di Parkinson idiopatica e i sintomi che se presenti nelle fasi iniziali della malattia oppure durante il suo decorso, possono suggerire la diagnosi di parkinsonismi atipici.

Nel testo, inoltre, vengono esaminati i sintomi pre-morbosi che si possono presentare prima dell’esordio della malattia e le caratteristiche evolutive della patologia. Infine, è stata posta l’attenzione sulle caratteristiche che il paziente può presentare alla visita neurologica e sugli esami strumentali neuroradiologici e funzionali utilizzabili e la loro finalità.

I sintomi che se presenti nelle fasi iniziali della malattia possono suggerire la diagnosi di parkinsonismo atipico includono:

• alterazioni delle capacità cognitive, prevalentemente, delle funzioni esecutive frontali
• alterazioni posturali con frequenti cadute: la camptocormia (postura in flessione che scompare quando il paziente assume una posizione orizzontale), l’anterocollo e la Sindrome di Pisa (flessione laterale del tronco)

Le alterazioni neurologiche che suggeriscono la presenza di un parkinsonismo atipico sono costituite da disturbi motori quali instabilità posturale precoce con cadute, rapida progressione di malattia, risposta alla levodopa scarsa o assente, segni piramidali e cerebellari, disturbi cognitivi e comportamentali (demenza precoce, allucinazioni visive non indotte dal trattamento, aprassia, disturbi corticali sensitivi), oculomotori (paralisi sopranucleare di sguardo, rallentamento delle saccadi, difficoltà ad iniziare i movimenti saccadici), vegetativi, disturbi vegetativi precoci non dovuti al trattamento (ipotensione ortostatica, impotenza, disturbi urinari) e disfagia.

La progressione della Malattia di Parkinson è in genere lenta. In base alla prevalenza di alcuni sintomi e segni si possono distinguere due forme di evoluzione:

• forma tremorigena (dominata dal tremore), con età di esordio più precoce, probabilmente con un’evoluzione più lenta
  
• forma acinetico-ipertonica (dominata acinesia e rigidità), in genere più rapidamente invalidante

Negli ultimi anni è stato dimostrato come la comparsa dei sintomi motori possa essere preceduta da disturbi dell’umore, del sonno notturno, dalla riduzione dell’olfatto e da stipsi.

Per la diagnosi di Malattia di Parkinson esistono criteri diagnostici. Quelli maggiormente utilizzati sono quelli elaborati nel 2013 dalla EFNS e nel 2015 dalla MDS  I criteri diagnostici si articolano in 3 livelli che prevedono, rispettivamente, diagnosi di sindrome parkinsoniana, valutazione di eventuali criteri di esclusione per la Malattia di Parkinson e valutazione di eventuali i criteri di supporto della diagnosi di Malattia di Parkinson. I criteri diagnostici richiedono la presenza di bradicinesia e almeno un sintomo tra rigidità, tremore a riposo, o instabilità posturale per porre diagnosi di parkinsonismo. Richiedono inoltre l’esclusione di altre cause di parkinsonismo (ad esempio ictus, trauma cranico, patologie neoplastiche, trattamento con neurolettici) e la presenza, per esempio, in combinazione di esordio unilaterale, tremore a riposo, progressione, asimmetria persistente, risposta (70-100%) alla levodopa, corea grave indotta da levodopa, risposta alla levodopa per 5 anni o più e decorso clinico di 10 anni o più.

È perciò necessario verificare la diagnosi attraverso:

Visita Neurologica:

è necessaria un’attenta valutazione neurologica che verifichi la presenza di almeno due dei tre sintomi descritti precedentemente, ovvero lentezza dei movimenti (bradicinesia) in aggiunta a tremore a riposo e/o rigidità. È necessario sottolineare che all’esordio il quadro clinico può essere sfumato o incompleto, per cui la diagnosi può risultare difficile, specie nei casi in cui il tremore è il sintomo preponderante. Inoltre, la Malattia di Parkinson può essere molto simile ad altri “parkinsonismi”, con patogenesi ed evoluzione diverse.

Esami Strumentali (TC o RMN):

questi esami possono dare informazioni anatomiche molto dettagliate sulle strutture cerebrali coinvolte e sono utili soprattutto per diagnosi differenziale con forme di parkinsonismo secondario a cause ben definite.

Esami di tipo funzionale (SPECT):

la tomografia ad emissione di singoli fotoni (SPECT) consiste nell’impiego di marcatori radioisotopici che si legano al recettore dopaminergico, sia a livello presinaptico che postsinaptico. L’esame postsinaptico (DAT-SPECT) permette di verificare l’integrità funzionale del sistema dopaminergico a livello dello striato. In particolare l’impiego del DAT scan-SPECT può risultare utile per differenziare il tremore della Malattia di Parkinson dal tremore distonico o dal tremore essenziale, ma anche per differenziare la Malattia di Parkinson dal parkinsonismo iatrogeno (indotto da farmaci) e dal parkinsonismo vascolare, anche se a volte tali parkinsonismi possono presentare alterazioni al DAT. Al contrario l’esame non è utile per differenziare la Malattia di Parkinson dai parkinsonismi atipici (atrofia multisistemica, paralisi sopranucleare progressiva, degenerazione cortico-basale ecc).

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A cura di: Matteo Bologna e Giovanni Cossu

Parkinson o parkinsonismo?

La Malattia di Parkinson (MP) è una delle patologie neurologiche più frequenti, seconda solo alla malattia di Alzheimer tra le malattie neurodegenerative. Nei paesi industrializzati, si stima un'incidenza di circa 12 nuovi casi ogni 100.000 persone all'anno, con una prevalenza di circa 2 milioni di casi negli Stati Uniti. In Italia, e in generale nei paesi occidentali, colpisce circa l'1% della popolazione oltre i 60 anni, con un incremento che arriva fino al 4% tra gli ultraottantacinquenni. L'età è il principale fattore di rischio noto, anche se un lieve predominio nel sesso maschile (circa 60%) suggerisce il possibile ruolo di fattori ormonali o genetici.

Per lungo tempo, la MP è stata considerata una malattia "idiopatica", ovvero senza causa nota. Tuttavia, le ricerche degli ultimi decenni hanno rivoluzionato questo concetto. Oggi sappiamo che non si tratta di un'unica malattia, ma di un insieme eterogeneo di condizioni accomunate da alcuni tratti clinici, ma molto diverse per causa, decorso e risposta alle terapie. Questa evoluzione concettuale ha modificato profondamente il modo di diagnosticare, classificare e trattare la MP.

1. Dal "Parkinson idiopatico" al Parkinson come spettro di malattie

Tradizionalmente, la MP veniva identificata sulla base di tre segni motori fondamentali: la bradicinesia, ovvero la lentezza nei movimenti; la rigidità muscolare; e il tremore a riposo. Questi sintomi, se presenti in combinazione, consentivano al neurologo di formulare la diagnosi con buona sicurezza.

Tuttavia, negli ultimi anni si è osservato che molti pazienti presentano una lunga fase "prodromica" caratterizzata da sintomi non motori, come perdita dell’olfatto (anosmia), disturbi del sonno REM, stitichezza cronica e disturbi dell'umore, anche molti anni prima dell'esordio motorio vero e proprio.

Questa fase prodromica può precedere l’esordio motorio anche di 10–15 anni. Il riconoscimento precoce di questi sintomi sta rivoluzionando l’approccio diagnostico, portando a una maggiore enfasi su dati biologici (es. biomarcatori) e genetici, oltre che clinici.

2. I diversi volti del Parkinson: verso una classificazione clinico-biologica

Oggi distinguiamo diversi sottotipi clinici di MP, in base al sintomo predominante all’esordio e nel decorso:

a. Forma tremorigena

·         Tremore a riposo predominante

·         Decorso più lento

·         Migliore risposta alla levodopa

·         Maggiore sopravvivenza e minore rischio di deterioramento cognitivo

b. Forma rigidità-bradicinesia dominante

·         Maggiore compromissione dell’agilità motoria

·         Comparsa precoce di freezing della marcia

·         Più frequente sviluppo di complicanze motorie (fluttuazioni, discinesie)

c. Forma con disturbi posturali e della marcia

·         Instabilità posturale precoce, con cadute già nei primi anni

·         Minore risposta alla terapia dopaminergica

·         Spesso associata a decadimento cognitivo

Oltre alla classificazione clinica, si propongono modelli patogenetici come:

·         “Brain-first” : degenerazione che inizia nel tronco encefalico o nella corteccia.

·         “Body-first” : esordio nel sistema nervoso periferico, con sintomi autonomici molto precoci.

Questi modelli suggeriscono meccanismi di diffusione diversi dell’alfa-sinucleina (proteina patologica chiave) e possono spiegare alcune variabilità tra pazienti.

3. Biomarcatori e genetica: la rivoluzione della diagnosi biologica

L’introduzione di biomarcatori ha trasformato la diagnosi di MP, in particolare nelle fasi precoci.

a. Imaging

·         DaT-SPECT : valuta la funzionalità del sistema dopaminergico striatale.

·         PET con traccianti per l’alfa-sinucleina : ancora sperimentali, ma promettenti per identificare le forme patologiche nelle fasi precliniche.

·         RM funzionale   e volumetrica: possono supportare la diagnosi differenziale con parkinsonismi atipici.

b. Biomarcatori liquorali

·         Dosaggi di alfa-sinucleina, tau, neurofilamenti.

·         Tecniche come RT-QuIC e PMCA possono identificare la forma patologica dell’alfa-sinucleina con altissima sensibilità.

 

MP- forme “giovanili”

Nonostante la prevalenza aumenti progressivamente con l’età, non sono rari i casi in cui la malattia si manifesta prima dei 45-50 anni: sono questi i casi, in crescente aumento, di “Parkinson Giovanile”. Attualmente circa il 5% dei pazienti presenta un’insorgenza dei sintomi antecedente ai 40 anni particolarmente in alcune aree geografiche (fino al 10% in Giappone). I parkinsonismi giovanili o, secondo la denominazione anglosassone, gli “Early-onset parkinsonism” (EOP) sono un gruppo di disordini del movimento assimilabili per molti aspetti alla MP idiopatica “late-onset” ma che si distinguono, oltre che per l’età di insorgenza più precoce, anche per alcune differenze nell’espressione clinica nonché per la più frequente associazione con mutazioni a trasmissione mendeliana.

Dall’analisi della letteratura emerge come, a loro volta, gli EOP siano differenziabili in: “Juvenile Parkinsonism”(JP) con esordio clinico antecedente i 21 anni e “Young onset Parkinson’s Disease”(YOPD) se esordio clinico compreso tra i 21 e i 40 anni (fino a 49 per altri autori). L’incidenza dei JP è pari a circa 0.8/100.000 all’anno, mentre quella degli YOPD è di 3/100.000 all’anno.

Esistono consistenti differenze tra JP e YOPD sul piano clinico, patologico e genetico: i JP sono rari, almeno nel mondo occidentale, frequentemente concentrati in gruppi familiari. Si tratta di forme di parkinsonismo, dove spesso i segni clinici della MP rappresentano solo parte di un quadro neurologico più complesso ed invalidante.

Per contro l’YOPD ha meno comunemente una distribuzione familiare e presenta più frequentemente analogie con i classici aspetti della MP “late-onset” incluso il dato cruciale di una buona risposta alla terapia dopaminergica.
Le principali differenze tra YOPD e forma classica di malattia sono:

• più lenta progressione della disabilità e dei disturbi di equilibrio. Sebbene vi siano delle considerevoli variabilità fra gli individui, generalmente è atteso che un soggetto con esordio giovanile mantenga le proprie capacità lavorative, le abilità statico dinamiche e, in generale, le proprie autonomie quotidiane per un numero assoluto di anni superiore rispetto a quelle del “late onset”.
• gli YOPD hanno una minore probabilità, rispetto alle forme più tardive, di riduzione precoce delle performance cognitive e, pertanto, di sviluppare demenza. Il deterioramento cognitivo, infatti, insorge in età avanzata anche negli YOPD ed è quindi maggiore il tempo assoluto di integrità cognitiva rispetto ai “late-onset”.

Di contro, gli YOPD hanno maggior prevalenza di distonie focali e di anomalie posturali. Proprio una distonia, più spesso a carico dell’arto inferiore, può rappresentare il sintomo di esordio di un YOPD.

Anche la risposta alla terapia distingue i YOPD: i pazienti giovanili sono infatti sensibili ai benefici di tutti i farmaci antiparkinsoniani e della Levodopa ma sperimentano le fluttuazioni motorie (wearing off e fenomeni on-off) e le discinesie più precocemente rispetto ai pazienti “late-onset”. Per questo motivo molti specialisti ritardano l’introduzione della levodopa nei pazienti con esordio giovanile preferendo iniziare il trattamento con un farmaco dopaminoagonista da proseguire in monoterapia fino a che la clinica lo consente. Proprio per precoce insorgenza di fluttuazioni motorie e discinesie i pazienti con YOPD sono spesso ottimi candidati alla chirurgia funzionale del nucleo subtalamico o del globo pallido.

 

Patogenesi della MP

Riguardo ai fattori causali, oggi la MP è considerata prevalentemente una patologia multifattoriale, dovuta all’interazione tra fattori di rischio genetici ed ambientali. Il contributo di tali fattori varia da paziente a paziente, delineando un ampio spettro alle cui estremità troviamo da una parte i parkinsonismi puramente genetici (o monogenici) e dall’altra le forme cosiddette idiopatiche, in cui il contributo dei singoli fattori genetici ed ambientali è molto ridotto e difficile da identificare.

Negli ultimi 20 anni, la ricerca genetica sulle forme di MP familiare ha condotto ad importanti scoperte che hanno rivoluzionato le attuali conoscenze in questo campo. Oltre 30 tra loci genici e geni distinti sono stati correlati a forme di MP in cui mutazioni in un singolo gene sono sufficienti a causare la patologia. Queste forme, trasmesse con modalità autosomica dominante (AD) o autosomica recessiva (AR), sono complessivamente responsabili di circa il 10% dei casi di MP.

 

Recentemente sono stati inoltre scoperti importanti fattori di rischio genetici per la MP, cioè varianti genetiche non sufficienti a causare la malattia ma che, se presenti, aumentano notevolmente il rischio di ammalare (anche fino a 5-6 volte tanto rispetto ai non portatori). Tali fattori di rischio genetici comprendono varianti polimorfiche in numerosi geni e mutazioni in eterozigosi in geni solitamente non causativi di MP, come il gene della beta-glucocerebrosidasi (GBA), responsabile della malattia di Gaucher, una malattia metabolica da accumulo a trasmissione autosomica recessiva.

In generale, si può assumere che più precoce è l’età d’esordio della MP, più elevata è la probabilità che si tratti di una forma monogenica o comunque con una forte base genetica.

MP a trasmissione autosomica recessiva 

Nelle malattie a trasmissione autosomica recessiva è necessario che entrambe le copie dello stesso gene (alleli) siano mutate affinché la patologia si manifesti. Una ereditarietà recessiva è da sospettare in tutte quelle famiglie, spesso consanguinee, dove più individui di una stessa generazione, ma non i loro genitori né i loro figli, sono affetti dalla stessa patologia.
Ad oggi sono stati identificati 8 geni causativi di parkinsonismi AR, ma solo 3 di questi (PARK2/Parkin, PARK6/PINK1 e PARK7/DJ-1) causano forme pure di MP. Gli altri geni (PARK9/ATP13A2, PARK14/PLA2G6, PARK15/FBXO7, DNAJC6 e SYNJ1) sono responsabili di forme atipiche di parkinsonismo giovanile, caratterizzate da una progressione rapida e da un complesso quadro clinico in cui i segni parkinsoniani sono variabilmente associati ad altre alterazioni neurologiche.

MP a trasmissione autosomica dominante 

Nelle malattie a trasmissione autosomica dominante (AD) è sufficiente che una sola copia del gene sia mutata perché la patologia si manifesti. Pertanto, una ereditarietà AD è da sospettare in tutte quelle famiglie dove almeno un individuo in più generazioni consecutive sia affetto dalla stessa patologia. La presenza di portatori asintomatici della mutazione (dovuto ad un fenomeno ancora non ben chiaro definito “penetranza incompleta”) può, in alcune occasioni, ostacolare il riconoscimento di questo tipo di trasmissione.

Almeno 8 geni e loci sono stati associati a forme AD di MP ma solo pochi tra questi (PARK1-PARK4/SNCA, PARK8/LRRK2, PARK17/VPS35 e PARK18/EIF4G1) sono considerati causativi di forme monogeniche di parkinsonismo. Mentre i geni SNCA e LRRK2, e il parkinsonismo ad essi associato, sono ben caratterizzati, i dati disponibili per i geni VPS35 e EIF4G1, descritti per la prima volta solo pochi anni fa, sono ancora scarsi. Il ruolo patogenetico di altri geni (come PARK5/UCHL1, PARK11/GIGYF2 e PARK13/HTRA2) rimane invece ancora non confermato. Recentemente (fine 2018) è stato descritto un nuovo gene LRP10 capace di causare una forma autosomica dominante di MP e di demenza a corpi di Lewy.

In conclusione, è possibile affermare che, nonostante l’enorme progresso raggiunto, il ruolo della genetica nella patogenesi della MP rimane ancora solo parzialmente compreso. Le forme monogeniche di parkinsonismo rappresentano meno del 10% dei casi, probabilmente perché molti geni sono ancora da scoprire, e le conoscenze sui fattori di suscettibilità genetica associati alla patologia sono ancora scarse e spesso discordanti. Attualmente, però, grazie all'avvento di tecnologie innovative, quali il sequenziamento di nuova generazione (NGS) e gli studi di associazione su tutto il genoma (Genome Wide Association Studies, GWAS), questo scenario sta cambiando. La possibilità di analizzare tutto il genoma, o solo la parte codificante di questo, ha permesso di scoprire, in tempi estremamente rapidi, numerosi geni e fattori di suscettibilità coinvolti nella patogenesi della MP. Stiamo assistendo ad una vera rivoluzione nel mondo della genetica. Solo incrementando questo tipo di conoscenze sarà possibile identificare, e quindi bloccare, i meccanismi responsabili della neurodegenerazione alla base di questa patologia.

4. Diagnosi precoce: potenzialità e dilemmi etici

Con l’uso dei biomarcatori e della genetica , oggi è possibile identificare soggetti a rischio anche prima dell’esordio motorio. Tuttavia, questo comporta importanti dilemmi etici:

·         Ansia anticipatoria   e compromissione della qualità della vita

·         Discriminazioni professionali o assicurative

·         Assenza di terapie preventive disponibili

Per questo, è fondamentale un approccio multidisciplinare, con counseling genetico, valutazione psicologica e coinvolgimento attivo del paziente nelle decisioni.

 

 

Parkinsonimi Atipici

I Parkinsonismi Atipici (PA) sono un gruppo di malattie neurodegenerative sporadiche, caratterizzate dall’associazione di segni parkinsoniani ad altri segni neurologici.
Si caratterizzano per un’evoluzione clinica più̀ rapida e per la scarsa o assente risposta alla terapia dopaminergica rispetto alla MP e determinano, di conseguenza una prognosi funzionale più̀ invalidante. Le tre forme principali di PA sono rappresentate dall’atrofia multisistemica (MSA), dalla paralisi sopranucleare progressiva (PSP) e dalla degenerazione corticobasale (CBD). Un neurologo esperto è in grado di individuare alcuni cruciali segni neurologici (in genere: disturbi della motilità oculare ed alterazioni frontali nella PSP, prominenti disturbi disautonomici e/o segni cerebellari e/o piramidali nella MSA, rigidità, mioclono ed aprassia unilaterali nella CBD e l’instabilità posturale con tendenza alla caduta che si manifesta in tutte e tre le condizioni patologiche) che possono permettere la diagnosi differenziale con la MP già in una fase evolutiva precoce. Di seguito vengono schematicamente riportati i segni clinici, cruciali per la  diagnosi differenziale con MP:

a. Atrofia Multisistemica (MSA)

·         MSA-P   (fenotipo parkinsoniano): simile alla MP ma con scarsa risposta alla levodopa, rigidità assiale precoce, e disautonomia marcata.

·         MSA-C   (fenotipo cerebellare): atassia, disartria, nistagmo.

·         Segni distintivi: ipotensione ortostatica, incontinenza, disfunzione erettile precoce, stridor notturno.

·         Prognosi: più severa della MP, con aspettativa di vita media di 6–9 anni dall’esordio.

b. Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)

·         Esordio con cadute precoci (entro il primo anno).

·         Disturbi oculomotori : rallentamento saccadico, in particolare verso il basso.

·         Rigidità assiale , disartria, facies stuporosa.

·         Varianti fenotipiche: PSP-Parkinsonismo, PSP-CBS, PSP-FTD (overlap sintomatologico con spettro Fronto-Temporale o Cortico-Basale).

c. Degenerazione Corticobasale (CBD)

·         Asimmetria marcata, aprassia ideomotoria, mioclono, distrofie focali.

·         Mano aliena : senso di estraneità dell’arto superiore.

·         Spesso associata a deterioramento frontale e comportamento disinibito.

Una diagnosi accurata richiede esperienza neurologica, imaging mirato e, in casi selezionati, esame del liquor

 

Parkinsonismi Secondari

Diverse condizioni morbose, note come Parkinsonismi Secondari, sono in grado, almeno delle fasi inziali della malattia, di determinare una o più delle manifestazioni cliniche caratteristiche della MP. La corretta diagnosi differenziale fra MP e parkinsonismo secondario costituisce una parte fondamentale nell’inquadramento clinico del paziente, specialmente se consente di identificare una patologia potenzialmente curabile. La maggior parte di queste forme presentano specifici segni e sintomi neurologici associati a quelli tipici della MP, che insieme ai dati anamnestici consentono il corretto orientamento diagnostico.

Parkinsonismo da Farmaci (PDF): tutti i farmaci in grado di bloccare i recettori dopaminergici o determinare una deplezione della dopamina presinaptica possono causare la comparsa del corteo sintomatologico tipico della MP. Le prime descrizioni di una forma di PDF ai primi trattamenti con farmaci neurolettici tipici (fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni, benzamidi) che tuttora ne rappresentano la causa secondaria più frequente. Gli altri farmaci responsabili della comparsa di PDF, oltre ad altri di utilizzo psichiatrico (es. il litio), sono alcuni antiemetici (metoclopramide), calcioantagonisti (cinnarizina, flunarizina), antipertensivi (alfametildopa). Le caratteristiche cliniche di questa forma di parkinsonismo sono sovrapponibili a quelle della MP, ma la distribuzione dei sintomi è in questo caso per lo più̀ bilaterale e l’insorgenza rapidamente progressiva.
La rigidità̀ è meno marcata e prevalente agli arti inferiori ed il tremore alle mani è usualmente posturale o di azione.

Parkinsonismo Vascolare (PV): 

Il quadro clinico di queste forme è caratterizzato da interessamento prevalente, se non esclusivo, degli arti inferiori con turbe della marcia, rigidità, assenza di tremore. L’interessamento degli arti superiori è ridotto o del tutto assente. Il PV si osserva di solito in pazienti anziani, con fattori multipli di rischio vascolare (ipertensione, dislipidemia, fumo, diabete) ed è confermato dal quadro neuroradiologico di multiple lacune ischemiche a livello cerebrale.

Idrocefalo: 

Sintomi parkinsoniani possono rappresentare la manifestazione clinica di un idrocefalo. Anche in questo caso vi è un interessamento prevalente degli arti inferiori con precoci alterazioni dell’andatura e posturali, a cui possono associarsi turbe sfinteriche e decadimento cognitivo. L’insorgenza può essere subacuta o progressiva. Il quadro clinico può migliorare molto a seguito dell’intervento di derivazione.

Traumi cranici: 

Sebbene sia eccezionale l’insorgenza di un parkinsonismo a seguito di un singolo trauma cranico, sono stati frequentemente descritti casi secondari a traumi cranici ripetuti e protratti, come nel caso dei pugili professionisti. In questo caso la conseguenza neurologica più frequente è la demenza, ma possono associarsi anche in combinazione segni piramidali e parkinsoniani.

Da tossici: 

L’esposizione a tossici ambientali e l’assunzione di droghe d’abuso possono essere associate alla comparsa di un quadro di tipo parkinsoniano. La forma più frequente è quella a cui vanno incontro minatori e operai a seguito della esposizione al manganese. In questa forma, alla bradicinesia e rigidità, si associano disturbi comportamentali (aggressività e irritabilità). Caratteristico è inoltre il disturbo della deambulazione, secondario alla comparsa di una distonia d’azione con forzata flessione plantare del piede. Fra gli altri tossici ambientali associati anche se più raramente allo sviluppo di sintomi parkinsoniani, grande interesse ha suscitato la MPTP (una droga sintetica) per la sua specifica tossicità nei confronti dei neuroni della sostanza nera e la conseguente capacità di riprodurre una sindrome molto simile alla MP idiopatica. Per tali ragioni l’intossicazione con MPTP costituisce il principale modello sperimentale di MP attualmente utilizzato negli animali da laboratorio.

In conclusione, i termini Parkinson (MP) e Parkinsonismo si riferiscono a numerose condizioni patologiche, spesso simili tra loro dal punto di vista clinico, ma che possono riflettere un decorso di malattia diverso. Per la diagnosi, ci si avvale di specifici criteri diagnostici per ciascuna condizione e in alcuni casi dell’ausilio di tecniche strumentali. Una corretta diagnosi è necessaria per l’inquadramento prognostico e la gestione terapeutica dei pazienti.

 

7. Conclusioni: verso una nuova era per la diagnosi e la cura del Parkinson e dei parkinsonismi

La MP oggi è una condizione sempre meglio compresa nella sua complessità. Le vecchie etichette di “idiopatica” non sono più sufficienti. Stiamo entrando in un’epoca di medicina di precisione, dove i profili clinici, molecolari e genetici guideranno diagnosi e trattamenti.

Questa trasformazione non può prescindere da una corretta informazione del paziente, che deve essere parte attiva del proprio percorso, e da un lavoro integrato tra neurologi, ricercatori, medici di base, psicologi e associazioni di pazienti.

 

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A cura di: Giovanni Cossu e Maurizio Zibetti

Malattia di Parkinson Giovanile

La malattia di Parkinson (MP) è il secondo disordine neurodegenerativo, in termini di frequenza, dopo la malattia di Alzheimer. Nei paesi industrializzati ha un’incidenza di circa 12/100000 persone all’anno con una prevalenza, in America, di circa 2 milioni di individui affetti. La malattia è leggermente più frequente nel sesso maschile rispetto al femminile (60% vs 40%).
Colpisce circa l’1% della popolazione con più di 60 anni e raggiunge il 4% tra i soggetti oltre gli 85 anni. Questo suggerisce che un fattore biologico età dipendente, eventualmente in associazione all’esposizione cumulativa ad un fattore ambientale, siano tra gli agenti determinanti.
Nonostante la prevalenza aumenti progressivamente con l’età, non sono rari i casi in cui la malattia si manifesta prima dei 45-50 anni: sono questi i casi, in crescente aumento, di “Parkinson Giovanile”. Attualmente circa il 5% dei pazienti presenta un’insorgenza dei sintomi antecedente ai 40 anni particolarmente in alcune aree geografiche (fino al 10% in Giappone). I parkinsonismi giovanili o, secondo la denominazione anglosassone, gli “Early-onset parkinsonism” (EOP) sono un gruppo di disordini del movimento assimilabili per molti aspetti alla MP idiopatica “late-onset” ma che si distinguono, oltre che per l’età di insorgenza più precoce, anche per alcune differenze nell’espressione clinica nonché per la più frequente associazione con mutazioni a trasmissione mendeliana.

Dall’analisi della letteratura emerge come, a loro volta, gli EOP siano differenziabili in: “Juvenile Parkinsonism”(JP) con esordio clinico antecedente i 21 anni e “Young onset Parkinson’s Disease”(YOPD) se esordio clinico compreso tra i 21 e i 40 anni (fino a 49 per altri autori). L’incidenza dei JP è pari a circa 0.8/100.000 all’anno, mentre quella degli YOPD è di 3/100.000 all’anno.

Esistono consistenti differenze tra JP e YOPD sul piano clinico, patologico e genetico: i JP sono rari, almeno nel mondo occidentale, frequentemente concentrati in gruppi familiari. Si tratta di forme di parkinsonismo, dove spesso i segni clinici della MP rappresentano solo parte di un quadro neurologico più complesso ed invalidante.

Per contro l’YOPD ha meno comunemente una distribuzione familiare e presenta più frequentemente analogie con i classici aspetti della MP “late-onset” incluso il dato cruciale di una buona risposta alla terapia dopaminergica.
Le principali differenze tra YOPD e forma classica di malattia sono:

• più lenta progressione della disabilità e dei disturbi di equilibrio. Sebbene vi siano delle considerevoli variabilità fra gli individui, generalmente è atteso che un soggetto con esordio giovanile mantenga le proprie capacità lavorative, le abilità statico dinamiche e, in generale, le proprie autonomie quotidiane per un numero assoluto di anni superiore rispetto a quelle del “late onset”.
• gli YOPD hanno una minore probabilità, rispetto alle forme più tardive, di riduzione precoce delle performance cognitive e, pertanto, di sviluppare demenza. Il deterioramento cognitivo, infatti, insorge in età avanzata anche negli YOPD ed è quindi maggiore il tempo assoluto di integrità cognitiva rispetto ai “late-onset”.

Di contro, gli YOPD hanno maggior prevalenza di distonie focali e di anomalie posturali. Proprio una distonia, più spesso a carico dell’arto inferiore, può rappresentare il sintomo di esordio di un YOPD.

Anche la risposta alla terapia distingue i YOPD: i pazienti giovanili sono infatti sensibili ai benefici di tutti i farmaci antiparkinsoniani e della Levodopa ma sperimentano le fluttuazioni motorie (wearing off e fenomeni on-off) e le discinesie più precocemente rispetto ai pazienti “late-onset”. Per questo motivo molti specialisti ritardano l’introduzione della levodopa nei pazienti con esordio giovanile preferendo iniziare il trattamento con un farmaco dopaminoagonista da proseguire in monoterapia fino a che la clinica lo consente. Proprio per precoce insorgenza di fluttuazioni motorie e discinesie i pazienti con YOPD sono spesso ottimi candidati alla chirurgia funzionale del nucleo subtalamico o del globo pallido.

Riguardo ai fattori causali, oggi la MP è considerata prevalentemente una patologia multifattoriale, dovuta all’interazione tra fattori di rischio genetici ed ambientali. Il contributo di tali fattori varia da paziente a paziente, delineando un ampio spettro alle cui estremità troviamo da una parte i parkinsonismi puramente genetici (o monogenici) e dall’altra le forme cosiddette idiopatiche, in cui il contributo dei singoli fattori genetici ed ambientali è molto ridotto e difficile da identificare.

Negli ultimi 20 anni, la ricerca genetica sulle forme di MP familiare ha condotto ad importanti scoperte che hanno rivoluzionato le attuali conoscenze in questo campo. Oltre 30 tra loci genici e geni distinti sono stati correlati a forme di MP in cui mutazioni in un singolo gene sono sufficienti a causare la patologia. Queste forme, trasmesse con modalità autosomica dominante (AD) o autosomica recessiva (AR), sono complessivamente responsabili di circa il 10% dei casi di MP.

Recentemente sono stati inoltre scoperti importanti fattori di rischio genetici per la MP, cioè varianti genetiche non sufficienti a causare la malattia ma che, se presenti, aumentano notevolmente il rischio di ammalare (anche fino a 5-6 volte tanto rispetto ai non portatori). Tali fattori di rischio genetici comprendono varianti polimorfiche in numerosi geni e mutazioni in eterozigosi in geni solitamente non causativi di MP, come il gene della beta-glucocerebrosidasi (GBA), responsabile della malattia di Gaucher, una malattia metabolica da accumulo a trasmissione autosomica recessiva.

In generale, si può assumere che più precoce è l’età d’esordio della MP, più elevata è la probabilità che si tratti di una forma monogenica o comunque con una forte base genetica.

MP a trasmissione autosomica recessiva 

Nelle malattie a trasmissione autosomica recessiva è necessario che entrambe le copie dello stesso gene (alleli) siano mutate affinché la patologia si manifesti. Una ereditarietà recessiva è da sospettare in tutte quelle famiglie, spesso consanguinee, dove più individui di una stessa generazione, ma non i loro genitori né i loro figli, sono affetti dalla stessa patologia.
Ad oggi sono stati identificati 8 geni causativi di parkinsonismi AR, ma solo 3 di questi (PARK2/Parkin, PARK6/PINK1 e PARK7/DJ-1) causano forme pure di MP. Gli altri geni (PARK9/ATP13A2, PARK14/PLA2G6, PARK15/FBXO7, DNAJC6 e SYNJ1) sono responsabili di forme atipiche di parkinsonismo giovanile, caratterizzate da una progressione rapida e da un complesso quadro clinico in cui i segni parkinsoniani sono variabilmente associati ad altre alterazioni neurologiche.

MP a trasmissione autosomica dominante 

Nelle malattie a trasmissione autosomica dominante (AD) è sufficiente che una sola copia del gene sia mutata perché la patologia si manifesti. Pertanto, una ereditarietà AD è da sospettare in tutte quelle famiglie dove almeno un individuo in più generazioni consecutive sia affetto dalla stessa patologia. La presenza di portatori asintomatici della mutazione (dovuto ad un fenomeno ancora non ben chiaro definito “penetranza incompleta”) può, in alcune occasioni, ostacolare il riconoscimento di questo tipo di trasmissione.

Almeno 8 geni e loci sono stati associati a forme AD di MP ma solo pochi tra questi (PARK1-PARK4/SNCA, PARK8/LRRK2, PARK17/VPS35 e PARK18/EIF4G1) sono considerati causativi di forme monogeniche di parkinsonismo. Mentre i geni SNCA e LRRK2, e il parkinsonismo ad essi associato, sono ben caratterizzati, i dati disponibili per i geni VPS35 e EIF4G1, descritti per la prima volta solo pochi anni fa, sono ancora scarsi. Il ruolo patogenetico di altri geni (come PARK5/UCHL1, PARK11/GIGYF2 e PARK13/HTRA2) rimane invece ancora non confermato. Recentemente (fine 2018) è stato descritto un nuovo gene LRP10 capace di causare una forma autosomica dominante di MP e di demenza a corpi di Lewy.

In conclusione, è possibile affermare che, nonostante l’enorme progresso raggiunto, il ruolo della genetica nella patogenesi della MP rimane ancora solo parzialmente compreso. Le forme monogeniche di parkinsonismo rappresentano meno del 10% dei casi, probabilmente perché molti geni sono ancora da scoprire, e le conoscenze sui fattori di suscettibilità genetica associati alla patologia sono ancora scarse e spesso discordanti. Attualmente, però, grazie all'avvento di tecnologie innovative, quali il sequenziamento di nuova generazione (NGS) e gli studi di associazione su tutto il genoma (Genome Wide Association Studies, GWAS), questo scenario sta cambiando. La possibilità di analizzare tutto il genoma, o solo la parte codificante di questo, ha permesso di scoprire, in tempi estremamente rapidi, numerosi geni e fattori di suscettibilità coinvolti nella patogenesi della MP. Stiamo assistendo ad una vera rivoluzione nel mondo della genetica. Solo incrementando questo tipo di conoscenze sarà possibile identificare, e quindi bloccare, i meccanismi responsabili della neurodegenerazione alla base di questa patologia.